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原标题:化学所在肿瘤早期检测方法的研究方面取得进展

浏览次数:98 时间:2020-03-01

恶性肿瘤是当前严重影响人类健康、威胁人类生命的主要疾病之一,其早期检测及诊断对于降低患者死亡率与改善治疗效果有重大意义。而在众多检测靶点中,对于癌变细胞DNA变化的检测,是最直接、可靠、早期的检测方式之一。

逻辑门是电子计算机中实现逻辑运算的基础,通常由晶体管构成。一高一低的两股电流在通过这“扇”门后,会产生“高”与“低”的两种信号,分别代表逻辑上的“真”与“假”,或二进制中的“0”和“1”。分子开关与逻辑门具有相似性,分子开关将输入刺激转变成输出信号。因此二进制逻辑规则同样可应用于分子开关的信号转换,从而构建分子计算机的主要部件之一分子逻辑门。日前,我校化学系生物无机课题组石硕副教授、姚天明教授基于人体RET原癌基因,通过小分子诱导DNA构象变化,构建了包含六个逻辑门的逻辑网络,进而实现了逻辑门级联,成功设置了DNA为基础的密码锁,设计出了基于DNA的奇偶数区分器,该研究可为疾病基因诊断奠定一定的基础。最新研究成果“A RET-Supported Logic Gate Combinatorial Library to Enable Modeling and Implementation of Intelligent Logic Functions”发表于国际知名期刊Chemical Science (IF=9.211)上。论文第一作者为该课题组博士生高如如同学。图片 1 DNA构象的多态性与许多病变密切相关,其中最著名的是恶性肿瘤。G-四链体结构是一种特殊的DNA二级结构,能形成G-四链体的DNA序列广泛的存在于染色体的许多重要区域,如端粒和癌基因启动子区。石硕等通过金属配合物的配体设计,实现了G-四链体DNA的荧光开关控制((Chem. Eur. J. 2015, 21, 13390 – 13400. (IF = 5.731));利用手性配合物实现了对平行、反平行和混合型四链体DNA的立体选择性识别 ((Chem. Eur. J. 2015, 21, 11435 – 11445.(IF = 5.731));并通过理论计算解释了相关结果 ((Dalton Trans., 2015, 44, 19264–19274.(IF= 4.197))。图片 2 基于DNA构象的变化、适配体和金属配合物等,成功实现了系列生物分子:抗癌药物Coralyne ((Biosensors and Bioelectronics, 2015, 71, 439–444. (IF= 6.409));组氨酸 ((Biosensors and Bioelectronics, 2015, 66, 103-108.(IF= 6.409)),抗凝血分子Heparin ((Biosensors and Bioelectronics, 2014, 55, 174-179. (IF= 6.409))和Hg2+ ((Scientific Reports, 2014, 4, 5320. (IF = 5.578)) 的检测。图片 3 石硕博士师从计亮年院士,2007年博士毕业后进入同济大学生物无机课题组工作至今,一直致力于金属抗癌药物、DNA构象识别、DNA分子器件设计等领域的研究,历任讲师、副教授,目前已主持两项国家自然科学基金,发表SCI论文50余篇,引用1000余次,其中进入同济至今,与姚天明教授合作,已发表SCI收录论文第一作者12篇、通讯作者28篇。

G-四链体是由富含鸟嘌呤的DNA序列形成的一种特殊二级结构,其形成、解聚以及不同结构之间的转变涉及到体内一系列与肿瘤发生发展密切相关的过程的调控。在科技部、国家自然科学基金委和中国科学院的支持下,化学所分子动态与稳态结构国家重点实验室唐亚林研究员课题组多年来致力于菁染料超分子聚集体识别和标记肿瘤相关DNA结构的研究工作,在识别特定结构DNA G-四链体方面取得了系列进展(J. Phys. Chem. B., 2008, 112, 8783-8787; Chem. Comm., 2009, 1103-1105)。韦顿-赫德克大学的Hans J. Lipps教授和剑桥大学的Daniela Rhodes教授在其综述中评述了这一成果,“为进一步认识人体端粒序列中的G4结构提供了新的证据和方法”(Trends in Cell Biology, 2009, 19,414-422)。

课题组研究人员将这一检测技术成功应用于实际生理条件,在溶液体系和界面体系实现了对特定DNA G-四链体结构的识别(Anal. Chem., 2010, DOI: 10.1021/ac1017716),在上述工作基础上,该课题组通过对染料分子的结构设计,实现了在分子水平上对平行/混合结构的DNA G-四链体的高特异性、高灵敏性识别。该成果发表在在国际核酸领域最重要期刊之一Nucleic Acids Research(2010, 38, 1022-1033)上,受到国内外同行的关注。

这一技术为特定DNA结构的识别与标记提供了新的思路,有望应用于临床肿瘤早期预警与诊断。目前课题组正在与医院合作,将这一技术用于临床样本的检测及相关试验,已取得进展。

图片 4

菁染料聚集体在溶液和界面识别特定DNA G-四链体结构示意图

分子动态与稳态结构国家重点实验室

2010年11月12日

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